Malden werd in 1912 geboren als Mladen Sekulovich, zoon van een Servische immigrant. Op 28-jarige leeftijd speelde hij in zijn eerste film, They Knew What They Wanted (1940). In 1947 kreeg hij een korte rol in Boomerang! van regisseur Elia Kazan, die een aantal jaar later Maldens grootste successen regisseerde. In A Streetcar Named Desire (1951) speelde Malden de rol van Mitch, een vriend van Marlon Brando, die verliefd wordt op diens vrouw. Hij kreeg hiervoor een Oscar. Drie jaar later speelde Malden in Kazans On The Waterfront (1954), waarin hij wederom naast Marlon Brando speelde. Voor deze rol kreeg hij een Oscarnominatie.

Malden speelde in de jaren ’50 en ’60 in bijna 30 films. Deze hoogtij-periode sloot hij af met een belangrijke rol in het voor zeven Oscars genomineerde Patton (1970). Twee jaar later boekte hij groot succes op de televisie met zijn rol als politie-inspecteur Mike Stone in The Streets of San Fransisco. Hij kreeg daarvoor vier keer een Emmy-nominatie en een Golden Globe-nominatie.

In de jaren ’80 had de acteur vooral bijrollen in kleinere films. Begin jaren ’90 stopte hij met acteren, maar hij keerde in 2000 nog eens terug voor een gastrol in de tv-serie The West Wing. Malden laat een vrouw en twee kinderen achter. Vorig jaar was hij 70 jaar getrouwd.