Horne brak in de jaren dertig door in de showbusiness als danseres en zangeres. Ze was een van de eerste succesvolle zwarte artiesten. Ze werd met name bekend als jazz-zangeres, en heeft vier Grammy’s op haar naam staan. Haar filmoeuvre bestaat vooral uit musicals en ze vertolkte dan ook vaak de rol van een zangeres. Voor de film Stormy Weather (Andrew L. Stone) zong Horne de titelsong, die een grote hit werd.

Horne streed tegen racisme en was betrokken bij de burgerrechtenbeweging. Vanwege haar progressieve opvattingen kwam zij in Hollywood op de zwarte lijst te staan. In de jaren vijftig verscheen zij dan ook nauwelijks op het witte doek. In 1980 kondigde Horne haar afscheid aan maar een jaar later maakte zij alweer een comeback met een autobiografische show op Broadway, ‘Lena Horn: The Lady and Her Music”, waarvoor zij een Tony Award ontving.