Ephrons carrière in de filmwereld nam een vlucht toen ze in de jaren tachtig het script schreef voor Silkwood, een drama met Meryl Streep en Cher, waarvoor ze haar eerste Oscarnominatie ontving. Een tweede Oscarnominatie volgde drie jaar later voor het scenario van de legendarische komedie When Harry Met Sally met Billy Christal en Meg Ryan.
In 1992 maakte Ephron haar regiedebuut met This is My Life, een dramafilm waarvan het succes uitbleef. Het jaar daarop werd Ephron echter genomineerd voor een Oscar voor de regie van Sleepless in Seattle met Tom Hanks en, opnieuw, Meg Ryan. Vijf jaar later werkte het drietal weer samen aan de romantische komedie You've Got Mail.
Ephron studeerde journalistiek en werkte onder meer voor de New York Post en schreef columns voor Esquire en New York Magazine. Ook schreef ze boeken, waaronder de roman Heartburn uit 1983 over haar stukgelopen huwelijk met journalist Carl Bernstein, die het Waterschadeschandaal onthulde.