Sarafians loopbaan begon vroeg in de jaren zestig. Terwijl hij in Kansas City als jonge legerverslaggever werkte liep hij de toen nog onbekende regisseur Robert Altman tegen het lijf, die hem als assistent in dienst nam. De twee werden vrienden – en nadat Sarafian met Altmans zus trouwde zelfs familie – en deden samen hun intrede in Hollywood.

In 1962 debuteerde Sarafian als regisseur, scenarist en producent met Terror at Black Falls, een zeventig minuten durende western. Tegen de tijd dat de film in de bioscopen verscheen was hij al druk bezig met een carrière in de televisie-industrie. Hij regisseerde afleveringen van klassiek geworden series als Maverick, The Twilight Zone, The Big Valley, The Wild Wild West, I Spy en Batman.

Pas echt naam maakte hij in 1971, met Vanishing Point. De film, over een weddenschap om per Dodge Challenger zo snel mogelijk van de oost- naar de westkust van de VS te komen, was een flop in thuisland Amerika maar werd later een groot financieel succes in Europa. Dat prompte de studio om de film maar snel opnieuw uit te brengen, ditmaal als double bill met The French Connection. Navolgende tv-uitzendingen creëerden er definitief een cult omheen, waar ook Steven Spielberg en Quentin Tarantino zelfverklaard lid van zijn.

Sarafians laatste regieklus was het Japans/Amerikaanse Solar Crisis uit 1991, een film waar hij zo ontevreden mee was dat hij zichzelf als Alan Smithee op de aftiteling liet zetten: een symbolische daad van regisseurs om afstand te nemen van hun werk. Hij richtte zich daarna voornamelijk op zijn acteercarrière en verscheen in films als Alan Rudolph’s Songwriter, Barry Levinsons Bugsy en verscheidene titels van zijn zoons Deran en Tedi Sarafian.