De film draait om een reclamemaker die heen en weer geslingerd wordt tussen hedendaags Londen en 17e eeuws La Mancha, waar hij door de zelfverklaard ridder Don Quichot wordt herkend als diens kompaan Sancho Panza en zo in zijn avonturen wordt meegenomen.

Na meerdere mislukte pogingen om de productie van de grond te krijgen, verdeeld over vijftien jaar, was het maar de vraag of de film er ooit nog zou komen. In augustus dit jaar vermeldde Gilliam nog klaar te zijn om de handdoek in de ring te gooien, maar nu maakte hij bekend dat hij het toch weer wil proberen. ‘Volgens mij is dit de zevende poging,’ zegt hij. ‘Lucky seven, wie weet. We gaan kijken wat er gebeurt, ik blijf er maar naar terugkeren. Eigenlijk wil ik die film gewoon maken en er klaar mee zijn: ik wil het uit mijn leven krijgen.’

Niet lang nadat Gilliam in 2000 vol goede moed met de eerste poging van start ging kreeg het productieteam de één na de andere tegenvaller. De eerste opnamedag vond plaats in de buurt van een militaire luchtbasis, waar constant overvliegende straaljagers de dialogen onverstaanbaar maakten. Op de tweede dag spoelde een overstroming het meeste van de apparatuur weg en verkleurde het hele Spaanse woestijnlandschap, waardoor de eerste draaidag volledig over moest.

Niet lang daarna werd duidelijk dat de bejaarde hoofdrolspeler, Fransman Jean Rochefort, een dubbele hernia had gekregen van het paardrijden en terug naar Parijs moest voor behandeling en rehabilitatie. Dat hij ooit nog paard zou kunnen rijden werd vrijwel onmogelijk geacht. Voor Gilliam, die twee jaar naar zijn hoofdrolspeler gezocht had en in Rochefort – die speciaal voor de rol Engels leerde – de perfecte Don Quichot vond, betekende dit de doodsteek voor zijn film.

The Man Who Killed Don Quixote werd nooit afgerond. In plaats daarvan verscheen in 2002 de documentaire Lost in La Mancha, oorspronkelijk bedoeld als making-of maar nu het verslag van een rampzalige productie.

In 2008 probeerde Gilliam het nog een keer. Rochefort werd vervangen door Robert Duvall. Johnny Depp zou aanblijven voor zijn rol als de Londense reclamemaker. Helaas bleef de productie uit omdat Depps draaischema roet in het eten gooide. De acteur stelde dat hij niet zeker wist of hij na het moeizame eerste initiatief nog wel aan Gilliams Don Quixote wilde en kon meewerken.

In 2010 werd Depp door Gilliam vervangen door Ewan McGregor, maar ditmaal kwam de financiering niet rond en werd ook die poging afgeblazen. Of McGregor en Duvall nog altijd aan het project verbonden zijn is onbekend.