Mathison debuteerde in 1979 als scenariste van de jeugdfilm The Black Stalion . Drie jaar later werd ze genomineerd voor een Oscar voor haar scenario van Spielbergs E.T. the Extra-Terrestrial. Daarna werkte ze sporadisch; in de jaren negentig volgden onder meer scripts voor kinderfilm The Indian in the Cupboard en Martin Scorsese's Kundun.

Recent werkte ze opnieuw samen met Spielberg, aan diens verfilming van Roald Dahl's The BGF (De GVR), die momenteel in post-productie is.

Mathison was van 1983 tot 2004 getrouwd met acteur Harisson Ford. Ze hadden samen twee zoons.