Gene Saks werd geboren in New York en startte zijn carrière als televisie- en toneelacteur. In 1951 speelde hij zijn eerste rolletje in het televisieprogramma Out There. Zijn regiedebuut Barefoot in The Park (1967) ging over een pasgetrouwd stel in New York, met acteurs Robert Redford en Jane Fonda . Een andere bekende film is de komedie The Odd Couple (1968), waarin twee vrienden (Jack Lemmon en Walter Matthau) proberen vredig samen te wonen, maar dit is door hun verschillende karakters erg lastig.

Verder regisseerde Saks diverse Broadway-toneelstukken. Voor I Love My Wife, Brighton Beach Memoirs en Biloxi Blues mocht hij een Tony-Award voor beste regie in ontvangst nemen. In 1991 werd zijn naam opgenomen in de American Theater Hall of Fame. Ook bezorgde Saks zijn cast prijzen, zo kreeg actrice Goldie Hawn voor haar bijrol in Cactus Flower een Oscar. Van die film werd in 2011 nog een succesvolle remake gemaakt: Just go With it, met hoofdrollen voor Adam Sandler en Jennifer Aniston.

Saks stond bekend om zijn samenwerking met Neil Simon, de schrijver van onder meer Barefoot in the Park, The Odd Couple, Last of the Red Hot Lovers en Brighton Beach Memoirs.

Hij is 28 jaar getrouwd geweest met actrice Bea Arthur (Golden Girls), die zowel in de speelfilm Mame als in de gelijknamige Broadway-uitvoering een rol speelde. Met haar kreeg Saks twee zoons. Hij hertrouwde in 1980 met Keren Saks, met wie hij nog een dochter kreeg.