American Gods begon als boek, geschreven door de Britse schrijver Neil Gaiman (o.a. bekend van Coraline en Stardust), die zijn fascinatie met mythologie bundelde met zijn ervaring als immigrant: hij emigreerde in 1992 van Engeland naar Minnesota. ‘Het is een boek van een immigrant over hoe het is om naar Amerika te komen’, zei Gaiman daarover tijdens een interview met de Geek’s Guide to the Galaxy podcast. ‘Amerika bleek een stuk gecompliceerder, mooier en gekker dan ik ooit had gedacht.’
In de serie volgen we, net als in het boek, Shadow Moon (Ricky Whittle). Op de dag dat hij uit de gevangenis wordt vrijgelaten krijgt hij te horen dat zijn vrouw en zijn beste vriend zijn omgekomen bij een auto-ongeluk. Op weg naar de begrafenis ontmoet hij de mysterieuze Mr. Wednesday (geweldige rol van Ian McShane), die hem een baan aanbiedt als chauffeur/bodyguard. Het duurt niet lang voordat Shadows wereld volledig op zijn kop staat, want Wednesday blijkt niet te zijn wie hij zegt dat hij is.
Wednesday is namelijk een Oude God, die bestaat omdat er mensen zijn die in hem geloven. Samen met andere Oude Goden als Anubis (Egyptische god van de dood) of Anansi (West-Afrikaanse spinnengod) is hij in Amerika belandt als immigrant (Anansi bijvoorbeeld kwam via een slavenschip). De Oude Goden verliezen langzaam hun macht, omdat steeds minder mensen in hen geloven. Het is de missie van Mr. Wednesday om zoveel mogelijk Oude Goden te rekruteren voor een aankomende oorlog met de Nieuwe Goden, die zijn voortgekomen uit Amerika’s obsessie met onder meer media, beroemdheden, drugs en technologie.